محاسبه خطر در شجرهنامه و مشاوره ژنتیک
بخش بزرگی از کار مشاوره ژنتیک به یک پرسش ساده برمیگردد: احتمال بیمار یا ناقل بودن این فرد یا فرزند آینده او چقدر است؟ پاسخ با چند قاعده احتمال ساده به دست میآید. نکته مهم این است که هر اطلاعی درباره فرد، مانند سالم بودن او، باید در محاسبه وارد شود. در این مبحث همین محاسبهها را گام به گام مرور میکنیم و سپس به اصول خود مشاوره میپردازیم.
فرزند دو ناقل بیماری اتوزومی مغلوب
هر یک از والدین ناقل، یک آلل سالم و یک آلل جهشیافته دارد و هر کدام را با احتمال ۱/۲ به فرزند میدهد. فرزند فقط وقتی مبتلا میشود که آلل جهشیافته را از هر دو والد بگیرد؛ پس خطر ابتلا ۱/۲ × ۱/۲ = ۱/۴ یعنی ۲۵٪ است. احتمال ناقل بودن فرزند ۵۰٪ و احتمال سالم و غیرناقل بودن او ۲۵٪ است. این اعداد در هر بارداری از نو برقرارند و به نتیجه بارداریهای قبلی بستگی ندارند.
لازم نیست جهش دو والد یکسان باشد. برای نمونه، اگر مادر ناقل ΔF508 (F508del) و پدر ناقل G542X در ژن CFTR باشد، فرزندی که هر دو آلل جهشیافته را بگیرد، هتروزیگوت مرکب (compound heterozygote) است و به فیبروز کیستیک مبتلا میشود. پس خطر همان ۲۵٪ است. تنوع جهشها در یک ژن را هتروژنی آللی میگویند و از فرزند محافظت نمیکند. هتروژنی جایگاهی به معنای ایجاد یک بیماری با جهش در ژنهای مختلف است و در این مثال مطرح نیست.
دو جهش متفاوت در یک ژن (هتروزیگوت مرکب) همان بیماری را ایجاد میکند؛ خطر فرزند مبتلا از دو ناقل ۲۵٪ است.
۵۰٪ احتمال ناقل بودن فرزند است، نه احتمال بیمار بودن او.
احتمال ناقل بودن خواهر یا برادر سالم فرد مبتلا
زنی ۲۷ ساله پیش از بارداری مراجعه میکند، چون برادرش به فیبروز کیستیک مبتلاست و خودش سالم است. گام اول: چون برادر مبتلاست، هر دو والد ناقل اجباریاند. گام دوم: از آمیزش دو ناقل چهار حالت هماحتمال پدید میآید؛ یک حالت سالم غیرناقل، دو حالت ناقل و یک حالت مبتلا. گام سوم: این زن مبتلا نیست، پس حالت مبتلا کنار میرود و سه حالت باقی میماند که دو تای آن ناقل است. بنابراین احتمال ناقل بودن او ۲/۳ است، نه ۱/۲.
همین روش را میتوان تا فرزند او ادامه داد. اگر همسرش از جمعیتی با فراوانی ناقلی ۱/۲۵ باشد، خطر تولد فرزند مبتلا برابر است با احتمال ناقل بودن زن (۲/۳) ضرب در احتمال ناقل بودن همسر (۱/۲۵) ضرب در ۱/۴؛ یعنی حدود ۱/۱۵۰. هر عدد دیگری که در این زمینه دیده میشود معنای جداگانهای دارد: ۱/۳ احتمال سالم و غیرناقل بودن خواهر یا برادر سالم است و ۳/۴ احتمال سالم به دنیا آمدن هر فرزند دو ناقل.
خواهر یا برادر سالمِ فرد مبتلا به بیماری اتوزومی مغلوب: احتمال ناقل بودن ۲/۳ است.
ازدواج خویشاوندی
هر دو خویشاوند نسبتی از ژنهای خود را از نیای مشترک به ارث بردهاند. خواهر و برادر یا والد و فرزند نیمی از ژنها، عمو و برادرزاده یکچهارم، دخترعمو و پسرعمو (خویشاوند درجه سه) یکهشتم و عموزادههای درجه دو یکسیودوم ژنهای خود را مشترک دارند. فرزند دو عموزاده، در هر جایگاه ژنی با احتمال ۱/۱۶ دو نسخه یکسان از یک نیای مشترک میگیرد؛ این عدد ضریب همخونی (F) اوست و نباید با نسبت ژنهای مشترک خود زوجین اشتباه شود.
در نتیجه خطر ناهنجاریهای عمده مادرزادی و بیماریهای اتوزومی مغلوب در فرزندان این زوجها بالا میرود. خطر پایه در جمعیت عمومی حدود ۲ تا ۳ درصد است و در فرزندان دو عموزاده به حدود ۳ تا ۵ درصد میرسد.
دخترعمو و پسرعمو: یکهشتم ژنهای مشترک؛ ضریب همخونی فرزند ۱/۱۶؛ خطر ناهنجاری مادرزادی حدود ۳ تا ۵٪.
غربالگری ناقلان
غربالگری ناقلان (Carrier screening) برای یافتن افراد سالم هتروزیگوت در بیماریهای اتوزومی مغلوب طراحی شده است. فیبروز کیستیک، تالاسمی و کمخونی داسیشکل نمونههای رایج آناند و این آزمایش پیش از بارداری یا در ابتدای آن اهمیت دارد. در بیماریهای اتوزومی غالب مانند مارفان، توبروس اسکلروزیس و نوروفیبروماتوز نوع ۱ فرد هتروزیگوت خودش بیمار است، پس ناقل سالم معنا ندارد.
غربالگری ناقلان برای بیماریهای اتوزومی مغلوب (مانند فیبروز کیستیک) است، نه برای بیماریهای غالب.
مشاوره ژنتیک غیرهدایتگر
مشاوره غیرهدایتگر (non-directive) بر احترام به خودمختاری خانواده استوار است. مشاور همه اطلاعات لازم، از جمله خطر تکرار بیماری، را دقیق و بیطرفانه میگوید و مطمئن میشود خانواده آن را درست فهمیده است. سپس راههای پیش رو، مانند تشخیص پیش از تولد، تشخیص ژنتیکی پیش از لانهگزینی یا نداشتن فرزند، را به شکل سناریوهای مختلف پیش روی والدین میگذارد تا خودشان تصمیم بگیرند.
سه خطای رایج با این رویکرد مغایر است: پنهان کردن خطر تکرار به بهانه اثر نگذاشتن بر تصمیم، تصمیم گرفتن بهجای والدین، و گذاشتن خود بهجای آنها با جملههایی مانند «اگر من بودم …». همدلی لازم است، اما تصمیم نهایی باید با خود خانواده باشد.
مشاوره غیرهدایتگر: خطر را کامل بگو، گزینهها و سناریوها را توضیح بده و تصمیم را به والدین بسپار.