داروهای قلبیعروقی، ضدانعقاد و کاهنده چربی
پرسشهای این مبحث بیشتر درباره عارضه اختصاصی یک دارو یا جایگزین مناسب در شرایط خاصاند. برای پاسخ به آنها باید سازوکار هر دارو را بدانید، زیرا عارضه معمولاً ادامه منطقی همان سازوکار است. گشادکنندههای عروق، آمیودارون، ضدانعقاد در بیمار با سابقه HIT و داروهای کاهنده چربی در این مبحث مرور میشوند.
گشادکنندههای مستقیم عروق و عوارض اختصاصی آنها
هیدرالازین شریانچهها را مستقیم گشاد میکند و در کبد با استیلاسیون متابولیزه میشود. در افرادی که دارو را آهسته استیله میکنند، بهویژه با دوز بالا و مصرف طولانی، سندرم شبهلوپوس رخ میدهد. بیمار با درد مفاصل، درد عضلانی، تب، راش و گاهی سروزیت مراجعه میکند و ANA و آنتیبادی ضدهیستون مثبت است. درگیری کلیه و دستگاه عصبی برخلاف لوپوس خودبهخودی نادر است و علائم با قطع دارو برطرف میشود.
سایر گشادکنندههای مستقیم هم هر کدام یک عارضه نشانهدار دارند که از سازوکار یا ساختار آنها میآید:
| دارو | سازوکار | عارضه شاخص |
|---|---|---|
| هیدرالازین | گشاد کردن مستقیم شریانچهها | سندرم شبهلوپوس با آنتیبادی ضدهیستون |
| ماینوکسیدیل | باز کردن کانال پتاسیم عضله صاف | پرمویی (هیپرتریکوز)، احتباس آب و نمک |
| نیتروپروساید | آزادسازی نیتریک اکسید، گشادی شریان و ورید | مسمومیت با سیانید و تیوسیانات |
| دیازوکساید | باز کردن کانال پتاسیم؛ مهار ترشح انسولین | هیپرگلیسمی، احتباس آب و نمک |
گشادکنندههای شریانی یک مشکل مشترک هم دارند: افت فشار، سمپاتیک و سیستم رنین-آنژیوتانسین را فعال میکند و تاکیکاردی بازتابی و احتباس آب و نمک پدید میآورد. به همین دلیل معمولاً همراه یک بتابلاکر و یک دیورتیک تجویز میشوند.
لوپوس دارویی (هیدرالازین، پروکائینآمید، ایزونیازید): آنتیبادی ضدهیستون مثبت، درگیری کلیه نادر و بهبود با قطع دارو.
نیفدیپین برای مهار زایمان زودرس
انقباض میومتر، مانند سایر عضلات صاف، به ورود کلسیم از کانالهای نوع L وابسته است. نیفدیپین از گروه دیهیدروپیریدینها این کانالها را میبندد، کلسیم داخل سلول را کم میکند و انقباضات رحم را کاهش میدهد. به همین دلیل از داروهای رایج توکولیز در زایمان زودرس است. افت فشار مادر، سردرد، گرگرفتگی و تاکیکاردی بازتابی عوارض اصلی آناند و پایش فشار خون مادر ضروری است.
داروهای قلبی دیگر بر رحم اثری ندارند. رانولازین با مهار جریان دیررس سدیم در آنژین مزمن به کار میرود و ایوابرادین با مهار جریان کانال funny در گره سینوسی فقط ضربان قلب را کم میکند. میزوپروستول، آنالوگ پروستاگلاندین E1، اثری وارونه دارد و انقباض رحم را زیاد میکند.
نیفدیپین انقباض رحم را مهار میکند؛ میزوپروستول برعکس، انقباض را زیاد میکند و برای القای زایمان و سقط دارویی به کار میرود.
نسیریتاید و محور پپتیدهای ناتریورتیک
نسیریتاید شکل نوترکیب پپتید ناتریورتیک مغزی (BNP) است. این دارو گیرندهای را فعال میکند که خود گوانیلیل سیکلاز است؛ cGMP داخل سلول بالا میرود و عضله صاف عروق شل میشود. نتیجه، کاهش پیشبار و پسبار، افزایش دفع سدیم و ادرار و مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است. نسیریتاید بهصورت وریدی در نارسایی حاد جبراننشده قلب به کار میرود و مهمترین عارضه آن افت فشار خون است.
داروهای همخانواده را با هدفشان از هم جدا کنید. ساکوبیتریل آنزیم نپریلیزین را که BNP درونزا را تجزیه میکند مهار میکند و همراه والسارتان در نارسایی مزمن قلب مصرف میشود. آلیسکیرن مهارکننده مستقیم رنین است و بوسنتان گیرندههای اندوتلین را در پرفشاری شریان ریوی مسدود میکند.
نسیریتاید خودِ BNP نوترکیب و وریدی است؛ ساکوبیتریل با مهار نپریلیزین، BNP درونزا را افزایش میدهد.
آمیودارون: دارویی مؤثر با عوارض چنددستگاهی
آمیودارون در گروه سوم ضدآریتمیها قرار دارد و با مسدود کردن کانالهای پتاسیم، دوره تحریکناپذیری را طولانی میکند. این دارو کانالهای سدیم و کلسیم و گیرندههای بتا را هم مهار میکند. آمیودارون بسیار چربیدوست است، در بافتها انباشته میشود و نیمهعمر آن چند هفته است؛ بنابراین عوارضش ممکن است پس از قطع دارو هم ادامه یابد.
عوارض آمیودارون را با دو ویژگی آن به یاد بسپارید: انباشت بافتی و ید فراوان در ساختمان مولکول. انباشت در ریه پنومونیت بینابینی و فیبروز ایجاد میکند که خطرناکترین عارضه آن است. ید و شباهت ساختاری به هورمون تیروئید، کمکاری یا پرکاری تیروئید میدهد. رسوب در قرنیه و پوست به رسوبات میکروسکوپی قرنیه، حساسیت به نور و تغییر رنگ آبی-خاکستری پوست میانجامد. افزایش آنزیمهای کبدی، برادیکاردی و طولانی شدن QT هم دیده میشود. افزایش تیتر ANA جزو عوارض آمیودارون نیست.
آمیودارون آنزیمهای کبدی و انتقالدهنده P-گلیکوپروتئین را مهار میکند. در نتیجه سطح دیگوکسین را بالا میبرد و اثر وارفارین را تشدید میکند؛ هنگام شروع آمیودارون، دوز این دو دارو را کاهش میدهند و بیمار را از نزدیک پایش میکنند.
پایش آمیودارون: تستهای تیروئید و کبد، علائم ریوی، معاینه چشم در صورت علامتدار شدن و ECG برای QT.
سمیت ریوی آمیودارون
برای نمونه، مرد ۶۵ سالهای با فیبریلاسیون دهلیزی که بهسختی کنترل میشود و آمیودارون، وارفارین، لیزینوپریل، تیوتروپیوم و پروپرانولول مصرف میکند، از دو سال پیش تنگی نفس فعالیتی پیشرونده و از شش ماه پیش سرفه خشک دارد. تب و اتساع ورید ژوگولار ندارد، اما در سمع هر دو ریه کراکل ظریف شنیده میشود. این تصویر بیماری بینابینی ریه ناشی از آمیودارون است.
در این بیماری، تصویربرداری کدورت شبکهای یا شیشه مات نشان میدهد و آزمون عملکرد ریه الگوی تحدیدی با کاهش DLCO دارد. درمان، قطع آمیودارون و در موارد شدید کورتیکواستروئید است. داروهای دیگر این بیمار چنین تصویری نمیسازند: لیزینوپریل با تجمع برادیکینین سرفه خشک میدهد اما کراکل و فیبروز نه، پروپرانولول خسخس و برونکواسپاسم ایجاد میکند و وارفارین در صورت عارضه، خونریزی حاد آلوئولی میدهد.
تنگی نفس فعالیتی پیشرونده، سرفه خشک و کراکل ظریف دوطرفه در مصرفکننده آمیودارون: سمیت ریوی؛ الگوی تحدیدی با DLCO پایین و قطع دارو.
ضدانعقاد در بیمار با سابقه HIT
در ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT)، آنتیبادیهایی علیه کمپلکس هپارین و فاکتور ۴ پلاکتی ساخته میشوند که پلاکتها را فعال میکنند. بنابراین همراه با افت پلاکت، خطر ترومبوز افزایش مییابد. در بیمار با سابقه HIT هر نوع هپارین، چه شکستهنشده و چه کموزن، ممنوع است و ضدانعقاد باید از گروهی دیگر باشد.
آرگاتروبان مهارکننده مستقیم و وریدی ترومبین است و بدون نیاز به آنتیترومبین، ترومبین آزاد و متصل به لخته را مهار میکند. این دارو با آنتیبادیهای HIT واکنش متقاطع ندارد و از کبد دفع میشود؛ بنابراین در نارسایی کلیه هم قابل استفاده است. برای نمونه، مرد ۷۸ سالهای با ترومبوز ورید عمقی و سابقه HIT، ضدانعقاد تزریقی مناسبش آرگاتروبان است.
وارفارین در این مرحله مناسب نیست. خوراکی است، دیر اثر میکند و در روزهای نخست پروتئین C را زودتر از فاکتورهای انعقادی کم میکند؛ در HIT فعال این عدم تعادل به گانگرن وریدی اندام و نکروز پوست میانجامد. آبسیکسیماب (آنتاگونیست گلیکوپروتئین IIb/IIIa) و کلوپیدوگرل (مهارکننده P2Y12) ضدپلاکتاند و درمان ترومبوز وریدی نیستند.
سابقه HIT و ترومبوز وریدی: آرگاتروبان وریدی؛ هپارین کموزن هم ممنوع است و وارفارین فقط پس از بازگشت پلاکت به حد طبیعی شروع میشود.
استاتینها و سمیت عضلانی
استاتینها آنزیم HMG-CoA ردوکتاز، مرحله محدودکننده ساخت کلسترول، را مهار میکنند. با کم شدن کلسترول داخل سلول کبدی، گیرندههای LDL بیشتری روی سطح سلول ظاهر میشوند و LDL بیشتری از خون برداشته میشود. به همین دلیل استاتینها قویترین داروهای کاهنده LDL هستند.
مهمترین عارضه استاتینها سمیت عضلانی است که از درد عضلانی خفیف تا میوپاتی با افزایش کراتین کیناز و در موارد نادر رابدومیولیز پیش میرود. خطر آن با دوز بالا، سن زیاد، کمکاری تیروئید و مصرف همزمان جمفیبروزیل یا مهارکنندههای CYP3A4 مانند کلاریترومایسین و آزولها بیشتر میشود. افزایش آنزیمهای کبدی و افزایش خفیف خطر دیابت از عوارض دیگرند و مصرف در بارداری ممنوع است.
درد یا ضعف شدید عضلانی در مصرفکننده استاتین: CK و کراتینین را بسنجید؛ ادرار تیره هشدار رابدومیولیز است.
سایر داروهای کاهنده چربی
لومیتاپاید پروتئین انتقالدهنده تریگلیسیرید میکروزومی (MTP) را مهار میکند. این پروتئین تریگلیسیرید را روی آپولیپوپروتئین B بار میکند؛ بدون آن، کبد نمیتواند VLDL بسازد و ترشح کند و روده هم کیلومیکرون کمتری میسازد. در نتیجه VLDL و به دنبال آن LDL پایین میآید. لومیتاپاید در هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت به کار میرود و چون چربی را در کبد نگه میدارد، کبد چرب و افزایش ترانسآمینازها ایجاد میکند.
جدول زیر داروهای کاهنده چربی را از نظر هدف دارویی و عارضه شاخص مقایسه میکند:
| دارو | هدف | اثر اصلی | عارضه شاخص |
|---|---|---|---|
| استاتینها | HMG-CoA ردوکتاز | کاهش شدید LDL | میوپاتی، افزایش آنزیمهای کبدی |
| لومیتاپاید | MTP در کبد و روده | کاهش ساخت و ترشح VLDL | کبد چرب، عوارض گوارشی |
| میپومرسن | mRNA آپو B-100 (آنتیسنس) | کاهش ساخت آپو B | واکنش محل تزریق، سمیت کبدی |
| ایولوکومب | آنتیبادی علیه PCSK9 | افزایش گیرنده LDL و کاهش LDL | واکنش محل تزریق |
| نیاسین | مهار لیپولیز در بافت چربی | کاهش TG و افزایش HDL | گرگرفتگی، هیپراوریسمی، هیپرگلیسمی |
| فیبراتها | آگونیست PPAR-α | کاهش شدید TG | سنگ صفرا، میوپاتی همراه استاتین |
| ارلیستات | لیپاز پانکراس در روده | کاهش جذب چربی غذا | استئاتوره |
لومیتاپاید (مهار MTP) و میپومرسن (آنتیسنس آپو B) هر دو VLDL را کم میکنند؛ اما مهار مستقیم ترشح VLDL کار لومیتاپاید است.
گرگرفتگی عارضه شاخص نیاسین است و سنگ صفرا با فیبراتها ارتباط دارد، نه با استاتینها.